前言：降脂藥是指降低血脂水平的藥物，根據(jù)作用機(jī)制不同，主要分為他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸類藥物、膽汁螯合劑、PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型）抑制劑等類別。從細(xì)分藥物研發(fā)情況來看，PCSK9抑制劑的靶點(diǎn)已驗(yàn)證，競爭較為充分；Lp（a）的小分子格局較好；國產(chǎn)企業(yè)恒瑞、舶望的ANGPTL3研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。
1、降脂藥細(xì)分種類較多
根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)發(fā)布的《中國降脂藥行業(yè)現(xiàn)狀深度分析與發(fā)展前景研究報(bào)告（2024-2031年）》顯示，降脂藥是指降低血脂水平的藥物。血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中，是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。一般說來，血脂中的主要成份是甘油三酯和膽固醇。
降血脂藥物是一種用于降低血液中膽固醇和三酰甘油水平的藥物，主要用于預(yù)防和治療心血管疾病。根據(jù)作用機(jī)制不同，降脂藥主要分為他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸類藥物、膽汁螯合劑、PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型）抑制劑等類別。
降血脂藥物簡介
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類型 |
主要概況 |
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他汀類藥物 |
通過競爭性抑制與HMG-CoA還原酶結(jié)合，從而降低膽固醇合成含量，代表藥物是阿托伐他汀、洛伐他汀等。 |
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貝特類藥物 |
可激活PPAR,誘導(dǎo)脂蛋白酯酶表達(dá)，促進(jìn)富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中甘油三脂水解，導(dǎo)致血漿VLDL減少，代表藥物是非諾貝特、吉非貝齊等。 |
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煙酸類藥物 |
影響甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(DGAT-2)來抑制VLDL合成且能延緩HDL的分解，代表藥物是阿西莫司等。 |
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膽汁螯合劑 |
通過螯合膽汁酸，阻止腸道內(nèi)富脂顆粒被膽酸乳化，阻止膽酸和膽固醇從腸道吸收，代表藥物為鹽酸考來維侖。 |
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PCSK9抑制劑 |
通過抑制PCSK9的活性降低血液中的LDL-C水平，代表藥物是依洛尤單“Evolocumab”。 |
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中成藥 |
抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝，減少外源性脂質(zhì)在腸道的吸收，代表藥物是血脂康膠囊、通心絡(luò)膠囊等。 |
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中藥方劑 |
調(diào)理肝脾、驅(qū)寒活血、補(bǔ)益肝腎等，代表藥物虎村、大黃、柴胡、半夏、甘草等。 |
資料來源：觀研天下整理
2、PCSK9抑制劑：靶點(diǎn)已驗(yàn)證，競爭較為充分
PCSK9與肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL-R)結(jié)合，使LDL-R降解，血漿LDL-C水平升高，PCSK9抑制劑可以達(dá)到降低 LDL-C 水平的目的。目前，上市的靶向PCSK9 的藥物主要包含單抗和siRNA兩種機(jī)制，國內(nèi)共有4款 PCSK9 降脂藥物，其中諾華的英克司蘭為siRNA，其余三款均為單抗。目前，依洛尤單抗、阿利尤單抗、托萊西單抗已進(jìn)入醫(yī)保目錄，相關(guān)產(chǎn)品后續(xù)有望持續(xù)放量。
我國四款PCSK9藥物對(duì)比
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藥品名 |
生產(chǎn)廠商 |
上市時(shí)間 |
用法 |
降LDL-C幅度 |
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依洛尤單抗 |
安進(jìn) |
2018年7月 |
140mg，每2周1次皮下注射 |
真實(shí)世界：12個(gè)月中位LDL-C降幅70.2% |
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阿利尤單抗 |
賽諾菲 |
2019年12月 |
75mg，每2周1次皮下注射 |
真實(shí)世界：降低LDL-C48.6% |
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托萊西單抗 |
信達(dá)生物 |
2023年8月 |
150mg，每2周一次皮下注射 |
LDC-C降幅達(dá)65%，Lp（a）降幅43.3%，同類最優(yōu) |
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英克司蘭 |
諾華 |
2023年8月 |
小干擾RNA，注射1劑維持半年 |
作用更持久，治療至第9個(gè)月，LDL-C降幅33%-35% |
資料來源：觀研天下整理
目前，我國PCSK9靶點(diǎn)藥物研發(fā)較為充分，已上市的依洛尤單抗、阿利尤單抗、托萊西單抗、英克司蘭，以及今年新上市的兩款PCSK9單抗（康方生物伊努西單抗，君實(shí)生物昂戈瑞西單抗），還有4款產(chǎn)品處于Ⅲ期或者申報(bào)上市階段。
我國PCSK9在研情況（臨床Ⅱ期及以上）
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藥品名稱 |
生產(chǎn)企業(yè) |
靶點(diǎn) |
適應(yīng)癥 |
研發(fā)階段 |
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伊努西單抗 |
康方生物 |
PCSK9 |
原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥 |
已上市(2024.9) |
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昂戈瑞西單抗 |
君實(shí)生物 |
PCSK9 |
原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥 |
已上市(2024.10) |
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瑞卡西單抗 |
恒瑞醫(yī)藥 |
PCSK9 |
高膽固醇血癥和高脂血癥 |
申請(qǐng)上市（2023.6） |
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Enlicitide |
默克 |
PCSK9 |
動(dòng)脈粥樣硬化;高膽固醇血癥 |
PhaseⅢ |
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SAL003 |
信立泰 |
PCSK9 |
高膽固醇血癥和混合型高脂血癥 |
PhaseⅢ |
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Lerodalcibep |
海森生物 |
PCSK9 |
高膽固醇血癥 |
PhaseⅢ |
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AZD0780 |
阿斯利康 |
PCSK9 |
擬用于在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上LDL-C未達(dá)標(biāo)的患者中進(jìn)行血脂異常的治療。 |
PhaseⅡ/Ⅲ |
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SYH2053（siRNA） |
石藥集團(tuán) |
PCSK9 |
中國原發(fā)性高膽固醇血癥或混合血脂異常 |
PhaseⅡ |
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CVI-LM001 |
西威埃醫(yī)藥 |
PCSK9 |
高膽固醇血癥 |
PhaseⅡ |
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重組全人源單克隆抗體MIL86 |
天廣實(shí) |
PCSK9 |
高脂血癥 |
PhaseⅡ |
資料來源：觀研天下整理
3、Lp（a）：小分子格局較好
流行病學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)表明，脂蛋白(a)（Lp(a)）在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和主動(dòng)脈狹窄中起著因果作用，Lp(a)水平的增加與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加直接相關(guān)。在中國，約有 20%人群的 Lp(a)水平異常，但市場上尚無批準(zhǔn)用于降低 Lp(a)水平的藥物。
目前，全球 Lp（a）在研藥物中諾華的 pelacarsen、安進(jìn)的olpasiran 和禮來的lepodisiran處于臨床三期，還有禮來的小分子藥物 muvalaplin也完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)。
全球Lp（a）藥物在研情況
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試驗(yàn)藥物 |
研發(fā)企業(yè) |
靶點(diǎn) |
適應(yīng)癥 |
臨床階段 |
試驗(yàn)更新日期 |
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pelacarsen（ASO） |
諾華 |
apo(a);ASGPR |
脂蛋白(a)增高 |
臨床Ⅲ期 |
2024/10/1 |
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olpasiran（siRNA） |
安進(jìn) |
apo(a);ASGPR |
心血管風(fēng)險(xiǎn) |
臨床Ⅲ期 |
2024/11/12 |
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lepodisiran（siRNA） |
禮來 |
apo(a) |
脂蛋白(a)增高 |
臨床Ⅲ期 |
2024/10/23 |
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Zer lasiran（siRNA） |
Silence Therapeutics |
apo(a);ASGPR |
脂蛋白(a)增高;血脂異常 |
臨床Ⅱ期完成 |
2024/7/31 |
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muvalaplin（小分子） |
禮來 |
apo(a);ApoB |
脂蛋白(a)增高 |
臨床Ⅱ期完成 |
2024/3/28 |
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Kylo-11（siRNA） |
廈門甘寶利 |
apo(a);ASGPR |
心血管風(fēng)險(xiǎn) |
臨床Ⅰ期 |
2024/4/12 |
資料來源：觀研天下整理
4、ANGPTL3：國產(chǎn)恒瑞、舶望研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先
ANGPTL3通過抑制LPL而調(diào)節(jié)TG的血管內(nèi)清除，還可以通過抑制內(nèi)皮脂肪酶（EL）來調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝。抑制ANGPTL3 可降低VLDL-脂質(zhì)含量和大小，并產(chǎn)生VLDL殘余物，這些殘余物可被EL迅速從血液中清除。
從主要企業(yè)研發(fā)管線來看，國產(chǎn)恒瑞、舶望研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。
全球ANGPTL3靶點(diǎn)在研藥物
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藥品名稱 |
研發(fā)企業(yè) |
靶點(diǎn) |
適應(yīng)癥 |
臨床階段 |
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VSA003 |
Visirna |
ANGPTL3 |
血脂異常 |
III期 |
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Evinacumab |
Ultragenyx Pharmaceutical |
ANGPTL3 |
純合子型家族性高膽固醇血癥 |
III期 |
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SHR-1918 |
恒瑞醫(yī)藥 |
ANGPTL3 |
血脂異常 |
II期 |
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Solbinsiran |
禮來 |
ANGPTL3 |
血脂異常 |
II期 |
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ARO-ANG3 |
舶望制藥 |
ANGPTL3 |
純合子型家族性高膽固醇血癥 |
II期 |
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LNA043 |
諾華 |
ANGPTL3 |
膝骨關(guān)節(jié)炎 |
II期 |
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Vupanorsen |
輝瑞 |
ANGPTL3;ASGPR |
血脂異常 |
II期 |
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VERVE-201 |
Verve Therapeutics |
ANGPTL3 |
高膽固醇血癥 |
I期 |
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ALN-ANG3 |
再生元 |
ANGPTL3 |
高血脂癥 |
I期 |
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JS401 |
君實(shí)生物 |
ANGPTL3 |
高甘油三酯血癥 |
I期 |
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NNC0491-6075 |
諾和諾德 |
ANGPTL3 |
血脂異常 |
I期 |
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LY3475766 |
禮來 |
ANGPTL3;ANGPTL8 |
血脂異常 |
I期 |
資料來源：觀研天下整理（WYD）
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